编者按： 乳腺癌已成为当今威胁女性健康的头号杀手，尤其是激素受体阳性（HR+）乳腺癌。长达5-10年的选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗已成为绝经前早期HR+乳腺癌患者的标准内分泌治疗（ET）方案，但绝经前女性Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗的最优使用方案并未明确；而绝经前女性乳腺癌患者约占韩国新诊断患者的50%，如何对这部分患者实施精准内分泌治疗策略就显得非常重要。 卵巢功能抑制（OFS）治疗也在乳腺癌辅助治疗中应用数十年，其单独使用可降低50岁以下患者的复发风险并提高生存率。随着多项大规模研究结果的公布，OFS联合SERM方案充分展现出对中高危绝经前HR+乳腺癌患者的临床获益，已成为临床指南推荐的首选治疗。 2022年ASCO年会公布的ASTRRA研究8年随访数据进一步证实，化疗后卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者，联合使用OFS药物（戈舍瑞林）和SERM药物（Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬，TAM）可以获得显著的生存获益。2023年8月22日，这一结果在Journal of Clinical Oncology期刊（IF: 45.3）正式在线发表，韩国蔚山大学Soo Yeon Baek和Hee Jeong Kim分别为第一作者和通讯作者。 研究背景 他莫昔芬五年辅助治疗已成为绝经前女性激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法，可使患者DFS和OS双重获益[2-4]。同时卵巢功能抑制（OFS）试验表明，在他莫昔芬五年辅助治疗中添加OFS可为HR+乳腺癌的绝经前女性（尤其接受辅助化疗的女性）提供生存获益[5,6]。然而，绝经前女性（尤其是完成化疗后）的OFS最优使用方案并未明确，因为多数患者化疗后会有一段闭经期，此时的绝经前定义较为复杂，需要具体根据年龄和化疗类型等特点筛选合适患者。 既往研究表明，韩国新诊断乳腺癌的患者中约有50%为绝经前患者[1]；因此这部分患者的精准内分泌治疗策略如何确定就显得非常重要。韩国乳腺癌研究小组在2008年启动了在他莫昔芬基础上添加OFS的研究（ASTRRA），患者群体为HR+且化疗后仍处于绝经前或再次出现阴道出血的年轻女性。本研究报告了ASTRRA的主要分析结果，并评估了他莫昔芬联合OFS治疗HR+患者的疗效。 研究方法 ASTRRA研究是韩国乳腺癌研究学会（the Korean Breast Cancer Society Study Group）发起的开放标签、前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估在≤45岁HR+乳腺癌患者中：（1）标准TAM治疗基础上加入OFS（戈舍瑞林）能否进一步改善无病生存期（DFS）；（2）新辅助或辅助化疗引起闭经的患者，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险。 共纳入1483例患者，主要分为两大类： 研究结果 患者分布 2009年3月至2014年3月期间共入组1 483例患者。其中1 282例患者纳入分析，635例为他莫昔芬联合OFS治疗组，647例为他莫昔芬单药治疗组。患者的中位年龄为40岁（范围24~45岁）。总体而言，705例（55.0%）患有淋巴结阳性疾病；176例（13.8%）为HER2阳性。两组的手术治疗和化疗方案类似。共有736例（57.5%）患者接受了基于紫杉烷的化疗方案。他莫昔芬联合OFS治疗组患者中，有165例（25.9%）患者早期终止OFS而没有复发。共有745例（54.4%）完成化疗后的6个月内恢复了卵巢功能。381例（27.9%）化疗后6~24个月内卵巢功能缓慢恢复。仅有88例（6.4%）入组后2年内出现了化疗引起的闭经。 DFS和OS 纳入生存分析的患者中，132例（10.3%）发生DFS事件，包括28例局部复发、84例远处转移、8例对侧乳腺癌、11例其他原发性癌症和1例无复发死亡。他莫昔芬单药组和他莫昔芬联合OFS组分别发生80个和52个DFS事件。他莫昔芬联合OFS组的5年DFS率为91.1%，他莫昔芬单药组为87.5%（HR，0.69；95% CI，0.48~0.97；P=0.033），差异具有统计学意义。纳入生存分析患者的中位随访时间为56个月。他莫昔芬联合OFS组的5年DFS率为89.8%，他莫昔芬单药组为87.3%（HR，0.69；95% CI，0.49~0.98；P=0.036）。 在OS分析中，他莫昔芬联合OFS组中OS事件数为4例，他莫昔芬单药组中为14例。没有因另一种原发性癌症导致的死亡发生。尽管事件数量较少，但他莫昔芬联合OFS组患者的生存率明显优于他莫昔芬单药组，5年总生存率分别为99.4%和97.8%（HR，0.31；95% CI，0.10~0.94；P=0.029）。 研究讨论 这项研究的全部入组患者中位随访时间为63个月，对于仍处于绝经前状态或在完成化疗后恢复卵巢功能的患者，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬辅助治疗中添加2年OFS治疗可带来更好的DFS和OS。这项ASTRRA研究结果与SOFT结果一致，均证实了在绝经前乳腺癌女性中，他莫昔芬联合OFS可以带来DFS获益。 ASTRRA患者的疾病复发风险比SOFT患者相对较高。SOFT的亚组分析显示，添加OFS带来的大部分生存获益可归功于接受化疗的患者[6]。ASTRRA中化疗亚组特征与SOFT相似，如年龄中位数（均为40岁）、淋巴结阳性率（55.0%、57.3%）、肿瘤分级为2~3级（75.5%、82.7%）以及HER2阳性率（13.7%、18.1%）[7]。因此，ASTRRA的结果证实了SOFT的发现，即在他莫昔芬中添加OFS可为具有复发风险接受辅助化疗且化疗后仍处于绝经前状态的女性提供生存获益。 虽然有许多相似之处，但ASTRRA和SOFT也有所不同。首先，SOFT纳入了所有绝经前女性而无年龄限制，但ASTRRA排除了45岁以上女性；大多数开始辅助内分泌治疗时已过40岁的老年绝经前女性在5年的治疗过程中会经历自然且自发的绝经过程。因此，为了尽量减少自然绝经的影响，排除了这部分患者。其次，在ASTRRA研究中，自入组以来的2年内，每6个月根据血清FSH水平或月经出血史评估卵巢功能。而SOFT在完成化疗后8个月内根据血清E2水平评估卵巢功能。ASTRRA研究发现卵巢功能的恢复持续发生了2年，大约30%患者化疗后6个月外才缓慢恢复，与当前的国际共识指南相一致[8-9]。最后，ASTRRA中的OFS持续治疗时间为2年，而SOFT中则为5年。尽管普遍认为在他莫昔芬中添加OFS可以为HR+绝经前女性带来生存获益，但患者人群、最佳时机和最佳持续时间仍然不确定。他莫昔芬联合OFS组患者的OFS总体依从率为74.1%；鉴于年轻绝经前女性对内分泌治疗的依从性低于老年绝经前女性，推测本研究中的依从率并不低于现实中的依从率[10,11]。 这项研究的局限性之一是未包括安全性和不良事件数据。由于OFS已在临床实践中广泛使用了数十年，并且既往研究认为相对短期使用OFS（2年）的不良反应已被充分了解，因此这项研究中仅重点关注了OFS的肿瘤学疗效[12]。 研究结论 总之，对于接受化疗的绝经前患者，需要对卵巢功能进行至少2年的纵向监测。对于化疗后仍处于绝经前状态或恢复卵巢功能的患者，与单独使用他莫昔芬相比，在他莫昔芬治疗基础上添加2年OFS治疗可显著改善DFS。 ASTRRA研究的临床意义主要体现在以下几个方面： 证实了对中高危HR+乳腺癌患者而言，OFS治疗可以带来显著的生存获益，尤其是对于仍处于绝经前或化疗后卵巢功能恢复的患者，增加OFS可以显著降低复发风险。 提供了OFS治疗优势人群的相关证据。结果显示40-45岁患者和HER2阴性患者从OFS治疗中获益更大。 为OFS治疗提供了高质量的循证医学证据支持，使其在HR+乳腺癌的临床决策中扮演更重要的角色，特别是对中高危患者。 OFS治疗展现出良好的安全性和耐受性。研究并未发现OFS增加严重不良反应的风险。 提供OFS+TAM优于单纯TAM的证据，这一结论将促进临床指南的更新优化，更好地指导临床实践。 研究结果有助于减轻患者对疾病复发的焦虑，提高患者的生存质量。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]. 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